Состав

• 1 таблетка препарата содержит:
• Действующее вещество: силденафила цитрат — 35,112 мг, 70,225 мг, 140,450 мг (в пересчёте на силденафил — 25,000 мг, 50,000 мг, 100,000 мг); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 101, кальция гидрофосфат, кроскармеллоза (кроскармеллоза натрия), магния стеарат
• Состав оболочки:
• Оболочка 1: Опадрай® II OY-LS-20921 голубой [гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид (E171), триацетин, лак алюминиевый на основе индигокармина (E132)]
• Оболочка 2: Опадрай® YS-2-19114-A белый [гипромеллоза, триацетин]
• Описание

Лекарственная форма

таблетки покрытые плёночной оболочкой

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой голубого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Действие

Эректильной дисфункции средство лечения - ФДЭ5-ингибитор

Фармакодинамика

Силденафил — мощный селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5).

Механизм действия
Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови.

Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффект оксида азота (NO) посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6 — в 10 раз; ФДЭ1 — более чем в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 — более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭЗ, что имеет важнейшее значение, поскольку ФДЭЗ является одним из ключевых ферментов регуляции сократимости миокарда.

Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция. Силденафил восстанавливает нарушенную эректильную функцию в условиях сексуальной стимуляции за счёт увеличения притока крови к кавернозным телам полового члена.

Клинические данные
Кардиологические исследования
Применение силденафила в дозах до 100 мг не приводило к клинически значимым изменениям ЭКГ у здоровых добровольцев. Максимальное снижение систолического давления в положении лёжа после приёма силденафила в дозе 100 мг составило 8,3 мм рт. ст., а диастолического давления — 5,3 мм рт. ст. Более выраженный, но также преходящий эффект на артериальное давление (АД) отмечался у пациентов, принимавших нитраты (смотри разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

В исследовании гемодинамического эффекта силденафила в однократной дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжёлой ишемической болезнью сердца (ИБС) (более чем у 70 % пациентов был стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии), систолическое и диастолическое давление в состоянии покоя уменьшалось на 7 % и 6 %, соответственно, а лёгочное систолическое давление снижалось на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не нарушал кровоток в стенозированных коронарных артериях, а также приводил к увеличению (примерно на 13 %) аденозин-индуцированного коронарного потока как в стенозированных, так и в интактных коронарных артериях.

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании 144 пациента с эректильной дисфункцией и стабильной стенокардией, принимающих антиангинальные препараты (кроме нитратов) выполняли физические упражнения до того момента, когда выраженность симптомов стенокардии уменьшилась. Продолжительность выполнения упражнения была достоверно больше (19,9 секунд; 0,9–38,9 секунд) у пациентов, принимавших силденафил в однократной дозе 100 мг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании изучали эффект переменой дозы силденафила (до 100 мг) у мужчин (n = 568) с эректильной дисфункцией и артериальной гипертензией, принимающих более 2 гипотензивных препаратов. Силденафил улучшил эрекцию у 71 % мужчин по сравнению с 18 % в группе плацебо. Частота нежелательных явлений была сравнима с таковой в других группах пациентов, так же как у пациентов, принимающих более 3 гипотензивных препаратов.

Исследования зрительных нарушений
У некоторых пациентов через 1 час после приёма силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Мунселя 100 выявлено лёгкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зелёного). Через 2 часа после приёма препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза.

Силденафил не оказывал влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

В плацебоконтролируемом перекрёстном исследовании пациентов с доказанной ранневозрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил в однократной дозе 100 мг переносился хорошо. Не было выявлено никаких клинически значимых изменений зрения, оцениваемых по специальным визуальным тестам (острота зрения, решетка Амслер, цветовое восприятие, моделирование прохождения цвета, периметр Хэмфри и фотостресс).

Эффективность
Эффективность и безопасность силденафила оценивали в 21 рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании продолжительностью до 6 месяцев у 3000 пациентов в возрасте от 19 до 87 лет, с эректильной дисфункцией различной этиологии (органической, психогенной или смешанной). Эффективность препарата оценивали глобально с использованием дневника эрекций, международного индекса эректильной функции (валидированный опросник о состоянии сексуальной функции) и опроса партнера.

Эффективность силденафила, определённая как способность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительного полового акта, была продемонстрирована во всех проведённых исследованиях и была подтверждена в долгосрочных исследованиях продолжительностью 1 год. В исследованиях с применением фиксированной дозы соотношение пациентов, сообщивших, что терапия улучшила их эрекцию, составляло: 62 % (доза силденафила 25 мг), 74 % (доза силденафила 50 мг) и 82 % (доза силденафила 100 мг) по сравнению с 25 % в группе плацебо. Анализ международного индекса эректильной функции показал, что дополнительно к улучшению эрекции лечение силденафилом также повышало качество оргазма, позволяло достичь удовлетворения от полового акта и общего удовлетворения.

Согласно обобщённым данным, среди пациентов, сообщивших об улучшении эрекции на фоне применения силденафила 59 % — пациенты с сахарным диабетом, 43 % пациентов, перенёсших радикальную простатэктомию и 83 % пациентов с повреждениями спинного мозга (против 16 %, 15 % и 12 % в группе плацебо, соответственно).

Фармакокинетика

• Фармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер.
• Всасывание
• После приёма внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 40 % (от 25 % до 63 %). In vitro силденафил в концентрации около 1,7 нг/мл (3,5 нМ) подавляет активность ФДЭ5 человека на 50 %. После однократного приёма силденафила в дозе 100 мг средняя максимальная концентрация свободного силденафила в плазме крови (Cmax) мужчин составляет около 18 нг/мл (38 нМ).
• Cmax при приёме силденафила внутрь натощак достигается в среднем в течение 60 минут (от 30 минут до 120 минут). При приёме в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается: Cmax уменьшается в среднем на 29 %, а время достижения максимальной концентрации (Tmax) увеличивается на 60 мин, однако степень абсорбции достоверно не изменяется (площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) снижается на 11 %).
• Распределение
• Объём распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л.
• Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96 % и не зависит от общей концентрации препарата. Менее 0,0002% дозы силденафила (в среднем 188 нг) обнаружено в сперме через 90 мин после приёма препарата.
• Метаболизм
• Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием изофермента системы цитохрома P450 CYP3A4 (основной путь) и изофермента системы цитохрома P450 CYP2C9 (дополнительный путь). Основной циркулирующий активный метаболит, образующийся в результате N-деметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. Селективность действия этого метаболита в отношении ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50 % активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови здоровых добровольцев составляла около 40 % от концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму; период его полувыведения (T?) составляет около 4 часов.
• Выведение
• Общий клиренс силденафила составляет 41 л/час, а конечный T? — 3–5 час. После приёма внутрь также как после внутривенного введения силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, кишечником (около 80 % пероральной дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13 % пероральной дозы).
• Фармакокинетика у особых групп пациентов
• Пожилые пациенты
• У здоровых пожилых пациентов (старше 65 лет) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила в плазме крови примерно на 40 % выше, чем у молодых (18–45 лет). Возраст не оказывает клинически значимого влияния на частоту возникновения нежелательных реакций (HP).
• Нарушения функции почек
• При почечной недостаточности лёгкой (клиренс креатинина (КК) 60–89 мл/мин) или средней (КК 30-59 мл/мин) степени тяжести фармакокинетика силденафила после однократного приёма внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При почечной недостаточности тяжёлой степени (КК ?30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению значения AUC (100 %) и Cmax (88 %) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.
• Нарушения функции печени
• У пациентов с циррозом печени (классы A и B по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению значения AUC (84 %) и Cmax (47 %) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучалась.

Показания к применению

• Лечение нарушений эрекции, характеризующихся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.
• Силденафил эффективен только при сексуальной стимуляции.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к силденафилу и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• применение у пациентов, получающих постоянно или с перерывами донаторы оксида азота, органические нитраты или нитриты в любых формах, поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов (смотри раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• совместное применение ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, так как это может приводить к симптоматической гипотензии;
• безопасность и эффективность препарата Силденафил Реневал при совместном применении с другими средствами лечения нарушений эрекции не изучались, поэтому одновременное применение подобных комбинаций не рекомендуется (смотри раздел «Особые указания»);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• печёночная недостаточность тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью);
• одновременный приём ритонавира;
• препарат не следует применять у мужчин, которым не рекомендуется сексуальная активность (например, у пациентов с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия или хроническая сердечная недостаточность тяжёлой степени);
• перенесённые в течение последних 6 месяцев инфаркт миокарда или инсульт, жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт. ст.) или артериальная гипертензия (АД более 170/100 мм рт. ст.) (смотри раздел «Особые указания»);
• у пациентов с эпизодами развития передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва с потерей зрения на один глаз, независимо от того были ли эти эпизоды связаны с предыдущим применением ингибитора ФДЭ-5;
• диагностированные наследственные заболевания сетчатки, в том числе пигментный ретинит (смотри раздел «Особые указания»);
• по зарегистрированному показанию препарат Силденафил Реневал не предназначен для применения у детей и подростков до 18 лет;
• по зарегистрированному показанию препарат Силденафил Реневал не предназначен для применения у женщин.
• С осторожностью
• Анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) (смотри раздел «Особые указания»);
• заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитемия) (смотри раздел «Особые указания»);
• заболевания, сопровождающиеся кровотечением;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
• печёночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести;
• почечная недостаточность тяжёлой степени (КК менее 30 мл/мин);
• у пациентов с эпизодом развития неартериитной передней ишемической нейропатии зрительного нерва в анамнезе (смотри раздел «Особые указания);
• одновременный приём блокаторов альфа-адренорецепторов.

Применение при беременности и кормлении грудью

По зарегистрированному показанию препарат не предназначен для применения у женщин.

Побочные действия

• Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении силденафила были головная боль и «приливы».
• Как правило, нежелательные реакции бывают лёгкой или средней степени тяжести и носят преходящий характер. Частота некоторых нежелательных реакций является дозозависимой.
• Возможные нежелательные реакции на фоне применения силденафила распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: «очень часто» (?1/10); «часто» (?1/100, <1/10); «нечасто» (?1/1000, <1/100); «редко» (?1/10000, <1/1000); «частота неизвестна» — не может быть оценена, исходя из имеющихся данных.
• Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — реакции повышенной чувствительности (в том числе кожная сыпь), аллергические реакции.
• Нарушения со стороны органа зрения: часто — затуманенное зрение, нарушение зрения, цианопсия; нечасто — боль в глазах, фотофобия, фотопсия, хроматопсия, покраснение слизистой оболочки глаз/инъецированность склер, изменение яркости световосприятия, мидриаз, конъюнктивит, кровоизлияние в ткани глаза, катаракта, нарушение работы слёзного аппарата; редко — отёк век и прилегающих тканей, ощущение сухости в глазах, наличие радужных кругов в поле зрения вокруг источника света, повышенная утомляемость глаз, видение предметов в жёлтом цвете (ксантопсия), видение предметов в красном цвете (эритропсия), гиперемия конъюнктивы, раздражение слизистой оболочки глаз, неприятные ощущения в глазах; частота неизвестна — неартериитная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва, окклюзия вен сетчатки, дефект полей зрения, диплопия*, временная потеря зрения или снижение остроты зрения, повышение внутриглазного давления, отёк сетчатки, заболевания сосудов сетчатки, отслойка стекловидного тела/витреоретинальная тракция.
• Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — внезапное снижение или потеря слуха, шум в ушах, боль в ушах, звон в ушах.
• Нарушения со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, увеличение частоты сердечных сокращений (тахикардия), нестабильная стенокардия, атриовентрикулярная блокада, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, остановка сердца, острая сердечная недостаточность, отклонения на ЭКГ, кардиомиопатия; редко — фибрилляция предсердий, желудочковая аритмия* и внезапная сердечная смерть*.
• Нарушения со стороны сосудов: часто — «приливы» крови к коже лица; нечасто - повышение артериального давления и снижение артериального давления.
• Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия, лейкопения.
• Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - ощущение жажды, отёки, подагра, некомпенсированный сахарный диабет, гипергликемия, периферические отёки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.
• Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — заложенность носа; нечасто — носовое кровотечение, ринит, бронхиальная астма, диспноэ, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, увеличение объёма отделяемой мокроты, усиление кашля; редко — чувство стеснения в горле, сухость слизистой оболочки полости носа, отёк слизистой оболочки полости носа.
• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, диспепсия; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в области живота, сухость слизистой оболочки полости рта, глоссит, гингивит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, отклонение «печёночных» функциональных тестов от нормы, ректальное кровотечение; редко — гипестезия слизистой оболочки полости рта.
• Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — боль в спине; нечасто — миалгия, боль в конечностях, артрит, артроз, разрыв сухожилия, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит.
• Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — цистит, никтурия, увеличение молочных желёз, недержание мочи, гематурия, нарушение эякуляции, отёк гениталий, аноргазмия, гематоспермия, повреждение тканей полового члена; редко — длительная эрекция и/или приапизм, кровотечение из полового члена.
• Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение; нечасто — сонливость, мигрень, атаксия, гипертонус, невралгия, нейропатия, парестезия, тремор, вертиго, симптомы депрессии, бессонница, необычные сновидения, повышение рефлексов, гипестезия; редко - судороги*, повторные судороги*, обморок, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака.
• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, крапивница, простой герпес, кожный зуд, повышенное потоотделение, изъязвление кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
• Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — ощущение жара, отёк лица, реакция фоточувствительности, шок, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, озноб, случайные падения, боль в области грудной клетки, случайные травмы; редко — раздражительность.
• * HP, выявленные в пострегистрационном периоде применения силденафила.
• Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы
• В ходе пострегистрационного периода наблюдения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжёлые сердечно-сосудистые осложнения (в том числе инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений.
• Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приёма силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными или иными факторами.
• Нарушения со стороны органа зрения
• В редких случаях во время пострегистрационного применения всех ингибиторов ФДЭ5, в том числе силденафила, сообщали о неартериитной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (НПИНЗН) — редком заболевании и причине снижения или потери зрения. У большинства из этих пациентов были факторы риска, в частности снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва («застойный диск»), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. В обсервационном исследовании оценивали, связано ли недавнее применение препаратов класса ингибиторов ФДЭ5 с острым началом НПИНЗН.
• Результаты указывают на приблизительно 2-кратное повышение риска НПИНЗН в пределах 5 периодов полувыведения после применения ингибитора ФДЭ5. Согласно опубликованным литературным данным, годичная частота возникновения НПИНЗН составляет 2,5–11,8 случаев на 100 000 мужчин в возрасте >50 лет в общей популяции.
• Следует рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом. Лица, у которых уже был случай НПИНЗН, имеют повышенный риск рецидива НПИНЗН. Поэтому врачу следует обсудить данный риск с такими пациентами, а также обсудить с ними потенциальный шанс неблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ5. Ингибиторы ФДЭ5, в том числе силденафил, у таких пациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза перевешивает риск.
• Важно сообщать о развитии нежелательных реакций с целью обеспечения непрерывного мониторинга отношения пользы и риска лекарственного препарата. Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются, или Вы заметили любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Взаимодействие

• Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила
• Метаболизм силденафила происходит в основном под действием изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшать клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличивать клиренс силденафила.
• Отмечено снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин, циметидин).
• Циметидин ( г), неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4, при совместном приеме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрации силденафила в плазме на 56 %. Однократный приём 100 мг силденафила совместно с эритромицином (по 500 мг/сутки 2 раза в день в течение 5 дней), умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в крови, приводит к увеличению AUC силденафила на 182 %. При совместном приёме силденафила (однократно 100 мг) и саквинавира (1200 мг/день 3 раза в день), ингибитора ВИЧ-протеазы и изофермента CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации саквинавира в крови Cmax силденафила повышалась на 140 %, a AUC увеличивалась на 210 %. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира. Более сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать и более сильные изменения фармакокинетики силденафила.
• Одновременное применение силденафила (однократно 100 мг) и ритонавира (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибитора ВИЧ-протеазы и сильного ингибитора изоферментов системы цитохрома P450, на фоне достижения постоянной концентрации ритонавира в крови приводит к увеличению Cmax силденафила на 300 % (в 4 раза), a AUC на 1000 % (в 11 раз).
• Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составляет около 200 нг/мл (после однократного применения одного силденафила — 5 нг/мл). Это согласуется с эффектом ритонавира на широкий диапазон субстратов цитохрома P450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Учитывая эти данные, одновременный приём ритонавира и силденафила противопоказан.
• Если силденафил принимают в рекомендуемых дозах пациенты, получающие одновременно сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, то Cmax свободного силденафила не превышает 200 нМ, и препарат хорошо переносится.
• Однократный приём антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.
• В исследованиях с участием здоровых добровольцев при одновременном применении антагониста эндотелиновых рецепторов, бозентана (индуктор изофермента CYP3A4 (умеренный), CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в равновесной концентрации (125 мг 2 раза в сутки) и силденафила в равновесной концентрации (80 мг 3 раза в сути) отмечалось снижение AUC и Cmax силденафила на 62,6 % и 52,4 %, соответственно. Силденафил увеличивал AUC и Cmax бозентана на 49,8 % и 42 %, соответственно. Предполагается, что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, может приводить к большему снижению концентрации силденафила в плазме крови.
• Ингибиторы изофермента CYP2C9 (толбутамид, варфарин), изофермента CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция, не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила.
• Азитромицин (500 мг в сутки в течение 3 дней) не оказывает влияния на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости выведения и T? силденафила или его основного циркулирующего метаболита.
• Влияние силденафила на другие лекарственные средства
• Силденафил является слабым ингибитором изоферментов системы цитохрома P450 – 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 (ИК50 >150 мкмоль). При приёме силденафила в рекомендуемых дозах его Cmax составляет около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.
• Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов как при длительном применении последних, так и при их назначении по острым показаниям. В связи с этим, применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано.
• При одновременном приёме ?-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систолического /диастолического АД в положении лёжа на спине составляло 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст., соответственно, а в положении стоя — 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст., соответственно. Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока). У отдельных чувствительных пациентов, получающих ?-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии.
• Признаков значительного взаимодействия с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются изоферментом CYP2C9, не выявлено.
• Силденафил (100 мг) не оказывает влияния на фармакокинетику ингибитора ВИЧ- протеазы, саквинавира, являющегося субстратом изофермента CYP3A4, при его постоянном уровне в крови.
• Одновременное применение силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) приводит к повышению AUC и Cmax бозентана (125 мг 2 раза в сутки) на 49,8 % и 42 %, соответственно.
• Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приёме ацетилсалициловой кислоты (150 мг).
• Силденафил (50 мг) не усиливает гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при максимальной концентрации алкоголя в крови в среднем 0,08 % (80 мг/дл).
• У пациентов с артериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении лёжа составляет 8 мм рт. ст. (систолического) и 7 мм рт. ст. (диастолического).
• Применение силденафила в сочетании с гипотензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных нежелательных реакций.

Способ применения и дозы

• Внутрь.
• Рекомендуемая доза для большинства взрослых пациентов составляет 50 мг примерно за 1 час до сексуальной активности. С учётом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая кратность применения — 1 раз в сутки.
• Применение препарата в особых группах пациентов
• У детей и подростков до 18 лет
• Применение препарата Силденафил Реневал не показано у детей и подростков до 18 лет.
• У пожилых пациентов
• Рекомендуемая начальная доза препарата Силденафил Реневал для пациентов в возрасте от 65 лет и старше — 25 мг. Учитывая эффективность и переносимость начальной дозы, при необходимости возможно пошаговое увеличение дозы до 50 мг или 100 мг.
• У пациентов с нарушением функции почек
• При лёгкой и средней степени тяжести почечной недостаточности (КК 30–89 мл/мин) корректировка дозы не требуется, при почечной недостаточности тяжёлой степени (КК <30 мл/мин) — начальная доза препарата Силденафил Реневал должна составлять 25 мг.
• У пациентов с нарушением функции печени
• Поскольку выведение силденафила нарушается у пациентов с повреждением печени (в частности, при циррозе), начальная доза препарата Силденафил Реневал должна составлять 25 мг.
• Совместное применение с другими лекарственными средствами
• При совместном применении с ингибиторами изофермента системы цитохрома Р450 CYP3A4 (эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол) начальная доза препарата Силденафил Реневал должна составлять 25 мг (смотри раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих а-адреноблокаторы, приём препарата Силденафил Реневал следует начинать только после достижения стабилизации гемодинамики у этих пациентов.
• Следует также рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы силденафила (смотри раздел «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Передозировка

• Симптомы: при однократном приёме силденафила в дозе до 800 мг нежелательные реакции были такими же, как и при приёме силденафила в более низких дозах, но встречались чаще. Приём силденафила в дозе 200 мг не приводил к повышению его эффективности, однако, частота нежелательных реакций (головная боль, «приливы», головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение зрения) увеличивалась.
• Лечение: симптоматическое. Гемодиализ не ускоряет клиренс силденафила, так как последний активно связывается с белками плазмы и не выводится почками.

Особые указания

• Для диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физикальное обследование. Средства лечения эректильной дисфункции должны использоваться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), или у пациентов с факторами риска развития приапизма (серповидноклеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).
• В пострегистрационном периоде наблюдения сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма. В случае сохранения эрекции в течение более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.
• Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна.
• Сексуальная активность представляет определённый риск при наличии заболеваний сердца, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции врачу следует направить пациента на обследование состояния сердечно-сосудистой системы.
• Сексуальная активность нежелательна у пациентов с сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесённым в последние 6 месяцев инфарктом миокарда или инсультом, жизнеугрожающими аритмиями, артериальной гипертензией (АД >170/100 мм рт. ст.) или артериальной гипотензией (АД <90/50 мм рт. ст.). Приём силденафила у таких пациентов противопоказан. В клинических исследованиях показано отсутствие различий в частоте развития инфаркта миокарда (1,1 на 100 человек в год) или частоте смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (0,3 на 100 человек в год) у пациентов, получавших силденафил, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
• Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы
• В пострегистрационном периоде применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных реакциях, как тяжёлые сердечно-сосудистые осложнения (в том числе инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений.
• Многие из указанных нежелательных реакций наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приёма силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными реакциями и указанными или иными факторами.
• Артериальная гипотензия
• Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к преходящему снижению АД, что не является клинически значимым явлением и не приводит к каким-либо последствиям у большинства пациентов. Тем не менее, до назначения препарата Силденафил Реневал врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего действия у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности.
• Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжёлым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.
• Поскольку совместное применение силденафила и ?-адреноблокаторов может привести к симптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов, препарат Силденафил Реневал следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ?-адреноблокаторы (смотри раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих а-адреноблокаторы, приём силденафила следует начинать только после достижения стабилизации показателей гемодинамики у этих пациентов.
• Следует также рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы препарата Силденафил Реневал. Врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.
• Нарушения со стороны органа зрения
• В редких случаях во время пострегистрационного применения всех ингибиторов ФДЭ5, в том числе силденафила, сообщали о неартериитной передней ишемической нейропатии зрительного нерва — редком заболевании и причине снижения или потери зрения. У большинства из этих пациентов были факторы риска, в частности снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва («застойный диск»), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. В обсервационном исследовании оценивали, связано ли недавнее применение препаратов класса ингибиторов ФДЭ5 с острым началом НПИНЗН. Результаты указывают на п